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Antibiotici. Dalla Svezia un algoritmo per svelare da dove nascono i ‘geni della resistenza’

23 gennaio - I batteri patogeni negli esseri umani stanno sviluppando una resistenza agli antibiotici molto più velocemente del previsto. Jan Zrimec, ricercatore di sistemi e biologia sintetica presso la Chalmers University of Technology di Goteborg, ha concentrato la sua attenzione sul fenomeno della coniugazione batterica, il meccanismo più importante per la diffusione della resistenza agli antibiotici. E ha messo a punto un algoritmo con cui ha esplorato oltre 4.600 plasmidi presenti in natura da diversi tipi di batteri, ridisegnando il percorso della coniugazione batterica. 

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, la resistenza agli antibiotici è una delle maggiori minacce alla salute globale, alla sicurezza alimentare e allo sviluppo. A questo fenomeno sono imputabili 33.000 decessi all'anno nella sola Europa.

Specie completamente diverse di batteri possono diffondere i geni della resistenza tra loro attraverso i plasmidi, piccole molecole di DNA in cui i batteri immagazzinano alcuni dei loro geni al di fuori del cromosoma. Quando due cellule batteriche entrano in contatto, possono “copiare” i plasmidi tra loro. È questo il fenomeno della coniugazione batterica, il meccanismo più importante per la diffusione della resistenza agli antibiotici.

"Negli ultimi anni, abbiamo visto che i geni della resistenza si sono diffusi agli agenti patogeni umani in misura molto maggiore di quanto ci si aspettasse", afferma Jan Zrimec, ricercatore di sistemi e biologia sintetica presso la Chalmers University of Technology di Goteborg in Svezia. “Molti dei geni sembrano aver avuto origine in un'ampia gamma di specie e ambienti batterici, come il suolo, l'acqua e i batteri delle piante”.

“È un fenomeno difficile da spiegare – continua Zrimec – perché, sebbene la coniugazione batterica sia molto comune, abbiamo sempre pensato che ci fosse una netta limitazione per cui le specie batteriche possono trasferire i plasmidi l'una all'altra. I plasmidi appartengono a diversi gruppi di mobilità, o gruppi MOB, quindi non possono trasferirsi all’interno di ogni specie batterica”.

Zrimec ha sviluppato nuovi metodi di analisi dei dati che mostrano come il trasferimento genetico possa essere in realtà molto più ampio e diffuso di quanto ipotizzato in passato.

Lo studioso ha sviluppato un algoritmo in grado di identificare specifiche regioni del DNA necessarie per la coniugazione - chiamate "regioni oriT" - in grandi quantità di dati costituiti da sequenze genetiche dal DNA di migliaia di plasmidi. L'algoritmo può anche ordinare i plasmidi in gruppi MOB in base alle regioni oriT identificate.

Ha utilizzato l'algoritmo per esplorare sequenze geniche note da oltre 4.600 plasmidi presenti in natura da diversi tipi di batteri, cosa che non era stata possibile fare in modo sistematico in precedenza. 
 
Il lavoro ha messo in evidenza che:
- Il numero di regioni oriT può essere quasi otto volte superiore a quello riscontrato con il metodo standard utilizzato fino a oggi;
- Il numero di plasmidi mobili può essere il doppio rispetto a quanto precedentemente noto;
- Il numero di specie batteriche che hanno plasmidi mobili può essere quasi il doppio di quello precedentemente noto;
- Oltre la metà di questi plasmidi ha regioni oriT che corrispondono a un enzima di coniugazione di un altro plasmide che è stato precedentemente classificato in un diverso gruppo MOB. Ciò significa che potrebbero essere trasferiti da uno di questi plasmidi che si trova nella stessa cellula batterica.
 
“Questi risultati lasciano ipotizzare l'esistenza di una solida rete per il trasferimento di plasmidi tra batteri negli esseri umani, animali, piante, suolo, ambienti acquatici e industrie, ", spiega Zrimec. “I geni della resistenza si trovano naturalmente in molti batteri diversi in questi ecosistemi, e l'ipotetica rete consente di ipotizzare che i geni di tutti questi ambienti possano essere trasferiti a batteri che causano malattie negli esseri umani”.
 
“Questa potrebbe essere una possibile ragione che spiega il rapido sviluppo della resistenza nei patogeni umani che abbiamo osservato negli ultimi anni”, sottolinea Zrimec, “ L’uso eccessivo di antibiotici seleziona i geni di resistenza, che potrebbero quindi fluire da un serbatoio genetico naturale. Un serbatoio molto più grande di quanto avevamo stimato in precedenza ".
 
Affinché la coniugazione batterica possa iniziare, è necessario che un enzima - una relaxasi – si ponga in una posizione specifica sul plasmide. La relaxasi deve riconoscere e legarsi a una regione in cui l'anello del DNA può essere intaccato e un filamento può essere trasferito al batterio successivo. Questa regione del DNA è l’oriT.

In precedenza, si pensava che un singolo plasmide dovesse contenere sia il gene per la relaxasi che un oriT corrispondente per essere trasferito ad altri batteri. Ma una cellula batterica può contenere diversi plasmidi e, negli ultimi anni, vari ricercatori hanno dimostrato che una relaxasi di un plasmide può adattarsi a una regione oriT su un altro plasmide della stessa cellula e attivare la coniugazione di quel plasmide.

Ciò significa che può essere sufficiente che un plasmide abbia solo un oriT perché la coniugazione avvenga; il che, a sua volta, significa che molti plasmidi che sono stati precedentemente classificati come non mobili, perché privi del gene relaxasi, possono essere attivi nella coniugazione batterica
 
Gli attuali strumenti standard per la valutazione della trasferibilità dei plasmidi si basano sulla ricerca delle sequenze di DNA per l'enzima relaxasi o per regioni oriT a cui l'enzima può legarsi. Sono metodiche caratterizzate da molte limitazioni. Alcuni strumenti producono risultati incompleti, mentre altri implicano test di laboratorio che richiedono molto tempo e risorse.
 
Il nuovo metodo di analisi dei dati di Zrimec si basa esclusivamente sull'identificazione delle regioni oriT e utilizza speciali proprietà fisiochimiche trovate specificamente nelle regioni oriT del DNA.

Attraverso ricerche precedenti, ha dimostrato che queste firme fisiochimiche - che determinano quale relaxasi può legarsi alla regione oriT - sono più stabili e specifiche delle sequenze di DNA stesse. In questo modo è possibile classificare i plasmidi nel gruppo MOB corretto in base alla regione oriT, indipendentemente dalla relaxasi, e questo consente anche ai ricercatori di mappare la trasferibilità complessiva tra diverse specie e ambienti batterici.
Il metodo individuato da Zrimec può gestire grandi quantità di dati e può essere utilizzato per cercare efficacemente le regioni oriT sui plasmidi nella loro interezza.
 
Marco Landucci

 

 

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