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Eventi di trombosi associati ai vaccini Janssen e AstraZeneca. Cosa sappiamo veramente finora?

24 aprile - I dati real-world hanno fatto emergere un effetto collaterale molto raro probabilmente associato alla somministrazione dei vaccini di AstraZeneca e di Johnson & Johnson, entrambi vaccini a base di adenovirus. La trombosi osservata nei casi segnalati ha caratteristiche particolari, che vanno riconosciute tempestivamente per intervenire. Resta però ancora da scoprire cosa scatena questa reazione.

Una settimana fa, la Food and drug administration (Fda) degli Stati Uniti ha sospeso la somministrazione del vaccino contro il Covid-19 prodotto da Johnson & Johnson, Ad26.COV2.S, a causa di sei casi di trombosi segnalati su 7 milioni di persone a cui il vaccino è stato somministrato.

In Europa la messa in commercio del vaccino è stata rimandata e ieri l’Ema (Agenzia europea del farmaco) si è espressa in conferenza stampa con un verdetto molto simile a quello già pronunciato per il vaccino di AstraZeneca: i benefici superano i rischi, ma le trombosi possono essere considerate un effetto collaterale molto raro associato al prodotto.

Un mese fa l’Ema sottolineava allo stesso modo il rapporto positivo tra rischi e benefici dell’uso del vaccino ChAdOx1 nCoV-19 (prodotto da Oxford-AstraZeneca), nonostante le rare segnalazioni di eventi tromboembolici dopo la somministrazione. Il 7 aprile l’agenzia ha ammesso una probabile associazione causale tra la formazione di coaguli e il vaccino.

Le caratteristiche della trombosi associata ai vaccini AstraZeneca e J&J
Questi coaguli, correlati ai vaccini AstraZeneca e J&J, hanno caratteristiche particolari: si verificano in parti “insolite” del corpo, come il cervello o l’addome (mentre di solito si formano negli arti, inferiori o superiori), e sono associati a bassi livelli di piastrine, quindi a trombocitopenia.

Un ormai noto studio tedesco pubblicato di recente dal New England Journal of Medicine (NEJM) ha rilevato, analizzando le caratteristiche di 11 pazienti che hanno sviluppato trombosi o trombocitopenia dopo la somministrazione del vaccino AstraZeneca in Germania e Austria, che i pazienti erano affetti da trombocitopenia trombotica immunitaria mediata da anticorpi diretti contro il PF4 (fattore piastrinico 4 endogeno). Una condizione che si manifesta raramente come effetto collaterale nelle persone che hanno assunto l'anticoagulante eparina (si parla infatti di trombocitopenia indotta dall’eparina, HIT).

Come spiega la giornalista Heidi Ledford in un articolo di Nature, “si pensa che il legame tra l'eparina e il fattore piastrinico 4 dia il via a una risposta immunitaria - che include la produzione di anticorpi contro il fattore piastrinico 4 - che alla fine si traduce nella distruzione delle piastrine e nel rilascio di materiale che promuove la coagulazione”. Non si sa però per quale motivo questa reazione, nei casi riportati, venga scatenata in assenza di eparina.

Il 14 aprile, il NEJM ha pubblicato una lettera all’editore in cui quattro medici dell’University of Nebraska Medical Center descrivono un caso di trombosi estesa associata a trombocitopenia grave e coagulazione intravascolare disseminata in una donna di 48 anni. La paziente, 14 giorni prima di manifestare i sintomi, aveva ricevuto il vaccino di Johnson & Johnson. La trombosi, scrivono, somigliava a una trombocitopenia autoimmune indotta da eparina (i ricercatori hanno rilevato la presenza di anticorpi diretti contro il PF4). Gli autori riscontrano quindi una somiglianza tra questa reazione e quella osservata con il vaccino AstraZeneca. Anche l’Ema ieri ha sottolineato come i casi esaminati per Janssen siano molto simili a quelli correlati al vaccino AstraZeneca.

Un problema dei vaccini a base di adenovirus?
Al momento queste reazioni non sono state osservate in seguito alla somministrazione di vaccini a base di Rna messaggero, quindi i prodotti di Pfizer e Moderna. “I vaccini ChAdOx1 nCov-19 e Ad26.COV2.S sono vaccini a Dna non replicanti a base di vettore di adenovirus”, concludono gli autori. “Il nostro caso suggerisce che la rara presenza di trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino potrebbe essere correlata ai vaccini vettore adenovirali”.

J&J ha risposto alla lettera, riportando alcuni dati. Nello studio clinico che ha condotto all’approvazione del vaccino, 50.000 persone hanno ricevuto il vaccino attivo. Tra queste si è verificato un singolo caso di trombosi del seno venoso cerebrale con trombocitopenia, in una persona che effettivamente aveva anticorpi contro il fattore piastrinico 4. Nell’ambito del programma di farmacosorveglianza post autorizzazione Janssen ha ricevuto segnalazioni di 6 casi, incluso quello descritto precedentemente, che si sono verificati dai 7 ai 14 giorni dopo la vaccinazione. “Questi casi sono stati segnalati tra più di 7,2 milioni di persone che erano state vaccinate con Ad26.COV2.S a livello globale”, scrivono. “Pertanto, il tasso di segnalazione è inferiore a 1 su 1.000.000 di vaccinazioni, sebbene sia possibile che i casi siano sottostimati”.

Precisano poi che, sebbene entrambi i vaccini, AstraZeneca e Janssen, siano basati su adenovirus, “i vettori e gli inserti proteici spike utilizzati sono sostanzialmente diversi”. Il prodotto di J&J usa un vettore umano a base di Ad26, mentre il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 utilizza un vettore a base di adenovirus di scimpanzé. Inoltre questi vettori usano diversi recettori delle cellule ospiti “ed è probabile che abbiano caratteristiche filogenetiche e biologiche diverse”. Pertanto, questi due vaccini potrebbero avere effetti biologici diversi.

Il problema è che non si sa cosa, in assenza di eparina, funga da fattore scatenante la formazione di coaguli. "Potrebbe essere causata dai vettori, dalla proteina spike o magari da un contaminante presente nel vettore", commenta l'immunologo Hildegund Ertl del Wistar Institute di Philadelphia, intervistato da Nature. Anche il vaccino russo Sputnik V e il prodotto della cinese CanSino Biologics sono basati su adenovirus, ma per il momento non sono stati riportati casi di trombosi correlati alla loro somministrazione.

L’Ema riporta
 che al 4 aprile erano stati segnalati all’EudraVigilancce 169 casi di trombosi del seno venoso cerebrale e 53 casi di trombosi venosa splenica. A questa data, circa 34 milioni di persone erano state vaccinate nello spazio economico europeo e nel Regno Unito. Il rischio di sviluppare la sindrome è quindi molto basso, come è stato più volte sottolineato nel corso della conferenza stampa di ieri. Vedremo come evolveranno i dati.

Dati in evoluzione
Saad Shakir, direttore della Drug Safety Research Unit di Southampton, commenta, intervistato da Nature, che le segnalazioni di eventi avversi dopo la vaccinazione sono suscettibili di pregiudizi e classificazioni errate. Una sindrome particolare come quella descritta dagli articoli del NEJM potrebbe non essere stata identificata finora in altri pazienti, mentre adesso che è stata identificata come un effetto collaterale del vaccino l’attenzione verso questi sintomi sarà maggiore e presumibilmente le segnalazioni aumenteranno.

D’altra parte, le segnalazioni riguardano prevalentemente persone relativamente giovani e anche questo potrebbe essere fuorviante, spiega Shakir. I coaguli di sangue e gli ictus sono più comuni nelle persone anziane, quindi se questa condizione si fosse verificata in persone anziane come effetto collaterale dei vaccini sarebbe probabilmente passata maggiormente “inosservata”.

Diversi scienziati hanno comunque sottolineato un aspetto positivo: la sorveglianza successiva alla messa in commercio sta funzionando e consente di rilevare e analizzare anche eventi avversi molto rari e consente di agire per prevenirli ed arginarli. Sempre nel contesto della conferenza stampa, l’Ema ha ribadito l’importanza per medici e persone a cui viene somministrato il vaccino, di fare attenzione ai sintomi per intervenire tempestivamente sulla trombosi.

Un rapporto rischi/benefici relativo
Nonostante il fatto che il rapporto benefici/rischi dei vaccini venga considerato comunque positivo, i singoli paesi nel caso di ChAdOx1 nCov-19 , hanno preso decisioni differenti.

L’Italia ha raccomandato l’uso del vaccino AstraZeneca per le persone con più di 60 anni. Danimarca e Norvegia lo hanno eliminato dal piano vaccinale. Questo perché in entrambi i paesi la diffusione del virus è sotto controllo, i sistemi sanitari non sono sotto pressione e sono disponibili altri vaccini. Nel suo calcolo del rapporto rischi/benefici Geir Bukholm, direttore della Divisione di controllo delle infezioni e salute ambientale dell'Istituto norvegese ha affermato: "considerato che sono poche le persone che muoiono di Covid-19 in Norvegia, il rischio di morire dopo il vaccino AstraZeneca sarebbe superiore al rischio di morire per la malattia, in particolare tra i giovani”. Vedremo quali decisioni verranno prese in seguito al parere sul vaccino Janssen.

D’altra parte, “i vaccini a adenovirus sono relativamente economici da produrre e facili da conservare rispetto ai vaccini a mRna, ed entrambi gli sviluppatori avevano concordato di distribuire dosi a prezzi bassi ai paesi a basso e medio reddito attraverso il programma COVAX”, scrive Ledford.

Susan Goldstein, specialista in sanità pubblica e vicedirettore del SAMRC Center for Health Economics and Decision Science a Johannesburg, in Sud Africa, sempre intervistata da Nature, ricorda che solo circa un terzo degli operatori sanitari del Sud Africa è stato vaccinato finora, il paese prevede una terza ondata di infezioni da coronavirus e il tasso di mortalità attualmente è intorno al 3%. In questo contesto, la sospensione del vaccino Janssen potrebbe avere un impatto significativo.
 
Camilla de Fazio

 

 

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