Le recidive delle lesioni CIN2+ sono un’evenienza di cui tenere conto nel follow-up post-trattamento, in particolare in presenza di margini coinvolti e di tipi HPV ad alto rischio. Recenti evidenze di letteratura supportano un ruolo adiuvante dei vaccini anti-HPV nella prevenzione delle recidive in donne già trattate per lesioni HPV-correlate.

Background

Il rischio di recidiva nelle donne trattate per lesioni CIN2+, negative al primo controllo con test HPV (6/12 mesi) è stimato attorno allo 0,9% a 2 anni, mentre supera il 30% nelle donne HPV positive¹. Inoltre, le donne trattate per CIN2 e CIN3 hanno un rischio aumentato di sviluppare il carcinoma della cervice uterina ed altri tumori HPV-correlati, rispetto alla popolazione generale, fino ad oltre 20 anni di osservazione^2-4.

La letteratura internazionale ha ormai chiarito come l'infezione persistente da HPV dopo intervento chirurgico sia il principale fattore di rischio di recidiva di malattia, mentre non sono emerse differenze di rischio al follow-up tra le diverse tecniche chirurgiche utilizzate (tipi di conizzazione, laser vs. elettro-chirurgia, profondità dell'escissione della CIN, approcci eso-endocervicali combinati, ecc.)⁵.  

Il test HPV eseguito dopo l'intervento chirurgico (TOC – “test of cure”), è diventato oggi un gold standard per la gestione del follow-up, come illustrato nelle Linee Guida Internazionali, a causa dell'altissimo valore predittivo negativo per recidiva della malattia.

Le conoscenze attuali dimostrano che il vaccino non è in grado di ridurre i tassi di progressione delle lesioni pretumorali in pazienti con infezione corrente al tempo della vaccinazione, né è in grado di aumentare le possibilità di clearance virale nelle infezioni già presenti alla diagnosi. Tuttavia, recenti studi retrospettivi hanno evidenziato un ruolo adiuvante del vaccino anti-HPV nella riduzione del rischio di recidiva di CIN2+ dopo trattamento chirurgico favorendo un più rapido rientro a screening ^5-7.

Le nuove Linee Guida sulla vaccinazione anti-HPV post-trattamento⁹

Un gruppo di lavoro (GDL) ha elaborato e pubblicato lo scorso luglio specifiche Linee Guida condivise, per supportare i medici nella scelta della vaccinazione post-trattamento CIN2+, sulla base di una revisione sistematica della letteratura.
Sono stati inclusi nell’analisi 1 RCT e 2 studi di coorte che valutavano l’efficacia della vaccinazione anti-HPV post- trattamento e 3 RCT che valutavano l’efficacia della vaccinazione pre-trattamento nel ridurre le recidive. Il totale delle donne incluse nella revisione sistematica è di 1427 nel gruppo di intervento e 1663 nel gruppo di controllo. Negli studi inclusi non è stato identificato alcun cancro invasivo, motivo per il quale questo outcome è stato escluso dalla valutazione della qualità delle prove di efficacia.

Le Linee Guida elaborate sono la risposta al seguente quesito clinico:
“Nelle donne con CIN2/3, la vaccinazione anti-HPV post-trattamento migliora gli esiti valutati nel follow-up post-trattamento?”

La risposta è nella Raccomandazione:
“Nelle donne con CIN2/3 è raccomandata la vaccinazione anti-HPV perché migliora gli esiti al follow-up e riduce gli esiti avversi degli interventi chirurgici ripetuti” (Raccomandazione forte basata su una qualità complessiva delle prove moderata).

Il panel di esperti ha espresso una raccomandazione forte in favore dell’utilizzo della vaccinazione anti-HPV nelle donne trattate per CIN2/3, considerando principalmente i rilevanti effetti desiderati attesi, a fronte di trascurabili eventi indesiderati.

Nel formulare tale giudizio, il GDL ha tenuto conto anche dell’aumentata probabilità di parti prematuri ed esiti negativi della gravidanza derivanti da interventi ripetuti in donne in età fertile⁸. L'incidenza di CIN2/3 in donne già trattate per lesioni cervicali non è solo un outcome surrogato ma anche un patient relevant outcome dato l'effetto sul rischio di outcome ostetrici.

Sebbene l’outcome inizialmente valutato come “incidenza di cancri invasivi” abbia una qualità delle prove “molto bassa”, il panel ha valutato all’unanimità che gli outcome” lesioni CIN2 e CIN3” fossero dei proxy validi del rischio di cancro invasivo, decisione coerente con le decisioni prese a livello internazionale nello sviluppo di raccomandazioni per la prevenzione del cancro cervicale. Inoltre, data l’efficacia preventiva del follow-up post trattamento, non è ragionevole aspettarsi cancri incidenti in popolazioni incluse in studi controllati sul vaccino nelle donne trattate per CIN2 e CIN3.

Analisi costo-efficacia

Sebbene non siano disponibili valutazioni dirette della costo-efficacia della vaccinazione anti-HPV nelle donne trattate per CIN2/3, il GDL ha considerato trascurabili i costi relativi all’acquisto della vaccinazione e al counselling vaccinale, considerando anche i costi evitati, non quantificati, derivanti da mancati ritrattamenti e cure evitate per esiti ostetrici a seguito di trattamenti ripetuti.

La raccomandazione si può estendere anche a donne trattate per adenocarcinoma in situ o microinvasivo. Inoltre, si è tenuto conto del potenziale aumento degli effetti desiderati aggiuntivi derivante dall’introduzione del vaccino anti-HPV 9-valente, che può offrire quindi una più ampia protezione verso le infezioni de novo. L’analisi del rapporto effetti desiderati/effetti indesiderati e costi/benefici ha evidenziato vantaggi evidenti nelle donne in età riproduttiva e minori per le donne non più in età fertile, che risultano anche meno propense alla vaccinazione.

Conclusioni

Le nuove Linee Guida sulla vaccinazione anti-HPV post-trattamento sono state elaborate alla luce delle nuove evidenze di letteratura sui vantaggi clinici della stessa in termini di riduzione delle recidive e sui conseguenti vantaggi economici, individuali e a carico del SSN per la riduzione dei trattamenti ripetuti negli anni successivi.

Carlo Maria Stigliano

Realizzato con il contributo non condizionato di MSD Italia srl

Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia srl.

Fonti

1. Onuki M, et al. Post-treatment human papillomavirus testing for residual or recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia: a pooled analysis. J Gynecol Oncol. 2016; 27(1):e3. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e3
2. Pan J, et al. Increased risk of HPV-associated genital cancers in men and women as a consequence of pre-invasive disease. Int J Cancer. 2019 Jul 15;145(2):427-434
3. Strander B, et al. Effect of ageing on cervical or vaginal cancer in Swedish women previously treated for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study of long term incidence and mortality. BMJ. 2014 Jan 14;348:f7361. doi: 10.1136/bmj.f7361
4. Rebolj M, et al. Risk of cervical cancer after completed post- treatment follow-up of cervical intraepithelial neoplasia: population based cohort study. BMJ. 2012 Oct 31;345:e6855
5. Ghelardi A, et al. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2. Gynecol Oncol. 2018;151(2):229-234. Joura EA, et al. BMJ. 2012; Swedish KA, et al. Clin Infect Dis. 2012
6. Kang WD, et al. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2-3)? Gynecol Oncol. 2013;130(2):264-8
7. Pieralli A, et al. Indication of prophylactic vaccines as a tool for secondary prevention in HPV-linked disease. Arch Gynecol Obstet. 2018; 298(6):1205-1210
8. Kyrgiou M, et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017. doi.org/10.1002/14651858.CD012847
9. GISCi in collaborazione con AIO, AOGOI, SIAPEC-IAV, SICi, SICPCV, SIGO, SItI, SIV-ISV
   Linee guida condivise per la prevenzione del carcinoma della cervice uterina. Raccomandazione: vaccinazione anti-HPV post trattamento.

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