24 gennaio 2019 - Un classico della terapia antipertensiva, il losartan, sembra avere anche delle utilissime proprietà anti-tumorali, quando somministrato insieme ai chemioterapici impiegati nel tumore dell’ovaio. Il farmaco, riducendo la ‘densità’ della matrice extracellulare, consentirebbe una migliore penetrazione delle terapie all’interno del tumore stesso. Lo suggeriscono i risultati di uno studio su modello animale pubblicato su PNAS, sulla base dei quali è già in programmazione uno studio sull’uomo. 

Il losartan, un farmaco che ha fatto la storia della terapia antipertensiva, torna a distanza di molti anni agli onori delle cronache grazie ad una ricerca pubblicata su PNAS da ricercatori del celeberrimo ‘Mass Gen’ (Massachusetts General Hospital  - MGH) di Boston (Usa).
 
Il farmaco, che ha come target la via dell’angiotensina, potrebbe infatti aumentare l’efficacia dei chemioterapici utilizzati contro il cancro dell’ovaio. In precedenza, lo stesso gruppo di ricerca aveva evidenziato risultati analoghi in modelli animali di cancro del pancreas e della mammella. Sulla base di questi dati preliminari è stato dunque disegnato uno studio di fase 2 nel cancro del pancreas che ha prodotto risultati incoraggianti.
 
“Sappiamo – spiega uno degli autori senior dello studio, il dottor Lei Xu degli Steel Laboratories for Tumor Biology, dipartimento di radioterapia oncologica del MGH – che l’espansione delle cellule neoplastiche e le molecole della matrice extracellulare da loro prodotte possono comprimere i vasi sanguigni, riducendo in questo modo l’arrivo di farmaci e ossigeno al tumore. La stessa matrice extracellulare può impedire alle molecole ad alto peso molecolare di penetrare nel tumore; il signaling dell’angiotensina contribuisce alla formazione della matrice. Poiché i livelli di un enzima della via dell’angiotensina sono elevati e associati ad una cattiva prognosi nel cancro dell’ovario, siamo andati a verificare se l’impiego del losartan, con l’obiettivo di ridurre la fibrosi, potesse migliorare i risultati della terapia in modelli animali di cancro dell’ovaio”.
 
Perché il losartan potrebbe potenziare l’effetto della chemioterapia nel cancro dell’ovaio
Per gli esperimenti sono stati dunque utilizzati due modelli animali di topo. I risultati evidenziano che il trattamento con losartan è effettivamente in grado di ridurre il contenuto di matrice extracellulare e lo ‘stress solido’ nei tumori ovarici, aumentando al contempo il rifornimento di sangue, i livelli di ossigeno e la biodisponibilità dei farmaci.
Un modello matematico modellato sulla fisiologia del tumore predice che l’aggiunta di losartan a trattamenti oncologici sia ad alto che a basso peso molecolare, somministrati sia endovena che per via intraperitoneale, potrebbe migliorare gli esiti del trattamento stesso.
L’aggiunga di losartan al trattamento con paclitaxel ha potenziato l’effetto antitumorale del paclitaxel intraperitoneale e ridotto lo sviluppo di ascite, che riduce in maniera significativa la qualità di vita delle pazienti.
 Il losartan è riuscito a ‘svuotare’ la matrice extracellulare, inducendo l’espressione di molecole di microRNA ad azione anti-fibrotica, che potrebbero essere utilizzate come biomarcatori di risposta o resistenza alla chemioterapia.
 
Evidenze anche ‘osservazionali’ dell’efficacia anti-tumorale del losartan
Gli autori sono inoltre andati ad analizzare le cartelle cliniche delle pazienti ricoverate al MGH o presso il Brigham and Women’s Hospital per cancro dell’ovaio e contemporaneamente trattate con losartan per ipertensione; in questo modo hanno riscontrato che le pazienti in terapia con losartan o altri farmaci diretti contro il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) al momento della diagnosi, erano sopravvissute in media 30 mesi più a lungo delle pazienti in trattamento con altri antipertensivi.
 
Un dollaro al giorno per potenziare l’effetto anti-tumorale della chemioterapia
“L’intera classe delle terapie dirette contro il RAAS è in grado di ridurre l’accumulo di collagene nelle patologie fibrotiche renali e cardiache – commenta Xu – Il losartan è un farmaco sicuro ed economico (costa meno di 1 dollaro al giorno) che potrebbe fare la differenza nelle pazienti con cancro dell’ovaio”.
 
“Questi risultati – commenta Rakesh K. Jain, direttore degli Steele Labs, A.W. Cook Professore di Radioterapia presso Harvard Medical School e coautore senior dello studio pubblicato su PNAS – che si aggiungono ai risultati incoraggianti dello studio di fase 2 sul tumore del pancreas, dovrebbero rappresentare la base per esplorare nuovi target terapeutici per il cancro dell’ovaio”.
Il gruppo di ricercatori americani spera dunque di iniziare a breve un trial clinico con il losartan associato alla chemioterapia nel tumore dell’ovaio, per testare questa nuova strategia.
 
Maria Rita Montebelli